Drug Testing humana Fase I: Determinação da Dose Máxima Tolerada
O primeiro passo (Fase I) em testes de drogas humana é determinar o quanto de droga que você pode dar segurança a uma pessoa, que os cientistas expressar em termos mais-definidas com precisão:
As toxicidades limitantes da dose- (DLTs) são efeitos colaterais inaceitáveis que forçaria o tratamento para parar (ou continuar com uma dose reduzida). O termo inaceitável é a náusea severa e vómitos relative- iria provavelmente ser considerado inaceitável (e, por conseguinte, DLTs) para um remédio dor de cabeça, mas não para uma droga de quimioterapia. Para cada droga, um grupo de especialistas decide o que reações constituem uma DLT.
o dose máxima tolerada (DMT) é a maior dose que não produz DLTs de um número substancial de indivíduos (por exemplo, mais do que 5 ou 10 por cento deles).
Um velho ditado (seis séculos de idade, na verdade) é que "a dose faz o veneno." Este ditado significa que tudo está seguro em baixas doses suficientes (você pode sem medo engolir um micrograma de cianeto de potássio puro), mas qualquer coisa pode ser letal em suficientemente grandes doses (beber um galão de água pura em uma hora pode muito bem matá-lo).
O objetivo de um ensaio de Fase I é determinar MTD da droga, que marcará a extremidade superior da gama de doses que serão permitidos em todos os ensaios subsequentes desta droga. A I julgamento típico Fase matricula assuntos em grupos sucessivos (coortes) de cerca de oito sujeitos cada.
O primeiro grupo recebe a droga em uma dose particular e seus temas são, então, assistiu para ver se eles experimentam quaisquer DLTs. Se não, então o próximo coorte é dada uma dose maior (talvez 50 por cento maior ou duas vezes tão grande). Este processo dose de escalada continua enquanto não DLTs são vistos.
Assim que um ou mais DLTs ocorrer em uma coorte, a área em torno desse nível de dose é explorado em mais detalhes em uma tentativa de pregar para baixo a melhor estimativa do MTD. Dependendo de quantas DLTs são observadas a um nivel de dose específico, o protocolo pode especificar a testar um outro grupo com a mesma dose, com a dose de nível anterior (inferior), ou algures no meio.
ensaios de Fase I são feitos geralmente em voluntários saudáveis, porque eles são principalmente sobre segurança. Uma exceção é julgamentos de agentes de quimioterapia de câncer, que têm tantos efeitos desagradáveis (muitos deles podem realmente causar o cancro), que normalmente é antiético para lhes dar a indivíduos saudáveis.
Uma droga pode sofrer ensaios vários Fase I. Muitas drogas são destinadas a ser tomada mais de uma vez - ou como um curso finito de tratamento (como para a quimioterapia) ou como um tratamento em curso (como para a pressão arterial elevada). A primeira fase I de ensaios envolve geralmente um único outros dosing- pode envolver a dosagem padrões repetitivos que reflectem a forma como o medicamento vai ser realmente administrada a pacientes.
A análise estatística dos dados de Fase I é geralmente simples, com pouco mais de tabelas de resumo descritivos e gráficos das taxas de eventos em cada nível de dose. Normalmente, não há hipóteses estão envolvidas, de modo nenhum teste estatístico é necessária. Os tamanhos das amostras para estudos de Fase I são geralmente baseados em experiência prévia com tipos semelhantes de drogas, e não em cálculos de potência formais.
O nível de dose para o primeiro grupo é geralmente uma pequena fracção da dose mais baixa que causa toxicidade nos animais. Você pode imaginar que as doses de drogas toleráveis deve ser proporcional ao peso do animal, por isso, se um macaco 5 quilos pode tolerar 30 miligramas de uma droga, um humano de 50 kg deve tolerar 300 miligramas.
Mas doses toleráveis muitas vezes não escalar acima de uma forma tão simples, proporcionado, por isso os pesquisadores muitas vezes cortar a estimativa de dose escalonada para baixo por um fator de 10 ou mais para obter uma dose de partida seguro para testes em humanos.
Mesmo com essas precauções, o primeiro grupo está sempre em risco extra, simplesmente porque você está navegando em águas desconhecidas. Além da possibilidade de nonproportional scale-up, há o perigo adicional de uma reação grave totalmente imprevista para a droga.
Algumas drogas (especialmente medicamentos de anticorpos) que foram perfeitamente bem tolerada em ratos, cães e macacos têm provocado reações graves (fatais) em seres humanos em doses conservadora escalados-up que foram pensados para ser completamente seguro. precauções para extras são geralmente colocados no lugar para esses "primeiro no homem" estudos.
Além do objetivo principal de estabelecer o MTD para a droga, um estudo de Fase I quase sempre tem alguns objetivos secundários também. Afinal, se você ir para a dificuldade de obtenção de 50 indivíduos, dando-lhes a droga, e mantê-los sob controlo rigoroso para um ou dois dias depois, por que não aproveitar a oportunidade para reunir um pouco mais dados sobre como a droga se comporta em humanos?
Com alguns sangue extra empates, coletas de urina e uma amostra de fezes ou duas, você pode obter uma boa idéia da droga da base farmacocinética:
O quão rápido ele é absorvido pela corrente sanguínea (quando é tomado por via oral)
Quão rápido (e por que caminho) é eliminado do corpo
E, claro, você não quer deixar passar a chance de ver se a droga mostra quaisquer sinais de eficácia (não importa quão pequena).